2.000–10.800 FU/día. Para efectos sobre lípidos y placa la evidencia usa 6.500–10.800 FU/día. En ayunas o entre comidas. Los efectos requieren meses (26 semanas mínimo en los ensayos con reducción de placa).
6.500 FU/día durante 26 semanas: −36,6% en área de placa carotídea (de 0,25 a 0,16 cm²) en pacientes con aterosclerosis + hiperlipidemia. Estudio pequeño y en pacientes seleccionados; falta replicación en poblaciones más amplias.
Ver el estudio (ECA (Ren 2017, n=82)) →6.500 FU/día 26 semanas: CIMT de 1,13 a 1,01 mm (−10,6%) en pacientes con aterosclerosis. Mecanismo probable: fibrinólisis + reducción de LDL.
Ver el estudio (ECA (Ren 2017, n=82)) →Reducciones modestas de LDL, colesterol total y triglicéridos; el efecto es más consistente combinada con levadura roja de arroz. Magnitud clínica pequeña por sí sola.
Ver el estudio (metaanálisis 2023) →10.800 FU/día 12 meses en 63–85 años: −36,6% en área de placa y −21,7% en CIMT. Estudio grande pero sin grupo placebo estricto y con conflictos de interés declarados; tratar como generador de hipótesis.
Ver el estudio (estudio observacional (Chen 2022, n=1.062)) →Descenso de ≈−5 mmHg sistólica y ≈−2 mmHg diastólica en pre-hipertensos con 2.000 FU/día 8 semanas. Efecto pequeño pero coherente con acción sobre fibrinógeno y viscosidad.
Ver el estudio (ECA pequeño en pre-hipertensos) →2.000 FU/día durante 3 años en adultos sin enfermedad cardiovascular: SIN diferencias significativas en CIMT ni rigidez arterial vs placebo. Sugiere que la dosis baja no basta o que el efecto solo se ve en pacientes con placa establecida.
Ver el estudio (ECA doble ciego (NAPS 2021, n=265)) →⏱ 5 min de lectura
La natoquinasa es una enzima proteolítica extraída del natto, un plato tradicional japonés hecho de soja fermentada con Bacillus subtilis var. natto. Desde que Hiroyuki Sumi la aisló y describió a mediados de los años ochenta como una serín-proteasa con actividad fibrinolítica potente, ha generado interés como estrategia nutracéutica para modular la coagulación y el sistema vascular sin usar fármacos. La pregunta clínica relevante es cuánto de ese efecto in vitro se traduce en cambios reales sobre placa arterial en humanos, y la respuesta actual es "algo, pero con muchos matices".
La natoquinasa no disuelve directamente los ateromas ni desmonta las placas calcificadas: su acción demostrada es sobre la fibrina, la proteína que forma la red que estabiliza los trombos. Al degradar fibrina y activar la vía de la plasmina endógena, reduce el fibrinógeno circulante, la agregación plaquetaria y la viscosidad sanguínea. En estudios in vitro y en modelos animales también se ha observado reducción del estrés oxidativo endotelial, mejora de la vasodilatación mediada por óxido nítrico y disminución de moléculas de adhesión (VCAM-1, ICAM-1), todos pasos que participan en la formación y estabilización de la placa aterosclerótica.
El estudio de referencia sobre placa carotídea es el ensayo controlado de Ren y colaboradores publicado en Zhonghua Yi Xue Za Zhi en 2017 (PMID 28763875). Incluyó 82 pacientes chinos con aterosclerosis carotídea establecida e hiperlipidemia, aleatorizados a 6.500 FU/día de natoquinasa o a simvastatina 20 mg/día durante 26 semanas. En el grupo de natoquinasa el área media de placa carotídea pasó de 0,25 cm² a 0,16 cm², una reducción del 36,6 %, y el grosor íntima-media común (CIMT) descendió de 1,13 mm a 1,01 mm, un −10,6 %. Las magnitudes son notables y suelen citarse en la literatura divulgativa, pero conviene leer las letras pequeñas: n=82, población seleccionada con enfermedad activa, ensayo monocéntrico y sin réplica independiente por otro grupo. Es la mejor evidencia disponible para el efecto sobre placa y a la vez es evidencia frágil.
En 2022 Chen y colaboradores publicaron en Frontiers in Cardiovascular Medicine (PMID 36061575) un estudio prospectivo con 1.062 participantes de 63 a 85 años tratados con 10.800 FU/día durante doce meses. Reportaron una reducción del 36,6 % en área de placa y del 21,7 % en CIMT. Es el estudio más grande hasta la fecha y sus magnitudes coinciden llamativamente con las del ensayo de Ren, pero no tiene grupo placebo estricto: el diseño lo describen los autores como "controlado con la evolución natural", los conflictos de interés declarados incluyen relación con fabricantes de natoquinasa, y por eso la comunidad cardiovascular lo trata como generador de hipótesis y no como evidencia definitiva.
El Nattokinase Atherothrombotic Prevention Study, NAPS (PMID 33843667), publicado en 2021, es un ensayo aleatorizado y doble ciego con 265 adultos de mediana edad 65 años sin enfermedad cardiovascular clínica, tratados con 2.000 FU/día durante una mediana de tres años. El resultado fue negativo: no hubo diferencias significativas en el ritmo de cambio de CIMT ni en la rigidez arterial vs placebo. Este ensayo enfría la lectura optimista y sugiere dos cosas: primero, que a la dosis "de mantenimiento" habitual (2.000 FU) el efecto arterial es indistinguible del placebo; y segundo, que la natoquinasa podría no funcionar en prevención primaria en gente sin placa establecida y sí en gente que ya la tiene. Ambas interpretaciones son coherentes con los datos disponibles.
Un metaanálisis publicado en Reviews in Cardiovascular Medicine en 2023 (PMID 37835658) sintetizó los ECA disponibles y encontró reducciones modestas de LDL, colesterol total y triglicéridos, más consistentes cuando la natoquinasa se combina con levadura roja de arroz. Por sí sola su efecto lipídico es pequeño, del orden de un 5 a un 10 % de LDL. En hipertensos y pre-hipertensos, un ensayo pequeño con 2.000 FU/día durante ocho semanas (PMID 18971533) documentó descensos medios de −5 mmHg sistólica y −2 mmHg diastólica, magnitudes clínicamente pequeñas pero coherentes con la mejora hemorreológica.
La dosis usada en los ensayos con reducción documentada de placa es 6.500 FU/día, con el mejor resultado a 10.800 FU/día en el estudio observacional grande. Las dosis "de mantenimiento" de 2.000 FU/día que se venden habitualmente coinciden con la dosis que no mostró efecto en el NAPS, por lo que si el objetivo es actuar sobre placa la dosis relevante es mucho mayor. Se toma en ayunas o entre comidas para maximizar la absorción, y los ensayos que han visto efecto usaron seis meses o más. Los productos deben especificar unidades FU (fibrinolytic units); los que se etiquetan solo en miligramos no permiten comparar dosis.
El riesgo principal es sangrado. Ha habido casos publicados de hemorragia intracraneal en pacientes que combinaron natoquinasa con warfarina o antiagregantes, y por eso la regla básica es no combinarla con anticoagulantes ni antiagregantes salvo con supervisión médica activa. Debe suspenderse una o dos semanas antes de cualquier cirugía o procedimiento invasivo, y no se recomienda en embarazo, lactancia, úlcera péptica activa, hipertensión no controlada ni antecedentes de ictus hemorrágico. Los pacientes con alergia a la soja deben verificar el proceso de purificación del producto, aunque la natoquinasa comercial suele estar libre de proteína alergénica de soja.
La lectura honesta hoy es esta: hay señales biológicamente plausibles y datos clínicos consistentes de que la natoquinasa a dosis alta puede reducir el tamaño de la placa carotídea y el CIMT en pacientes con aterosclerosis establecida e hiperlipidemia, con magnitudes que si se confirman serían mayores que las de intervenciones dietéticas convencionales. Al mismo tiempo, en prevención primaria y a dosis bajas el mejor ensayo aleatorizado disponible no encontró efecto. La replicación independiente y los ensayos con endpoints duros (infartos, ictus, mortalidad cardiovascular) siguen faltando. No es un "limpiador de arterias" milagroso, no debe sustituir a estatinas cuando estas están indicadas, y su principal utilidad clínica potencial es como coadyuvante en pacientes con placa carotídea documentada dispuestos a asumir el riesgo hemorrágico y el gasto de una dosis alta durante seis o doce meses bajo control médico.
Información, no consejo médico. La evidencia científica refleja la calidad de los estudios.